Dermatite atópica

Embora a patogênese da DAC tenha sido relacionada frequentemente com reações de hipersensibilidade mediadas pela Ig E (Imunoglobulina E), na atualidade a evidência inclina-se a teorias que involucram a integridade da barreira epidérmica como fator fundamental no desenvolvimento da doença (Olivry et al,2010).

A barreira epidérmica

Nos mamíferos, a pele é um órgão dinâmico que pode adaptar-se constantemente a câmbios no ambiente e tem importantes funções fisiológicas, imunológicas, sensoriais e de proteção. A epiderme da pele é composta pelos queratinócitos, que são submetidos a um processo de maturação bem organizado que leva finalmente à descamação (Hester et al, 2004).
O estrato córneo (EC) é a camada mais superficial da epiderme e é formada pelos corneócitos, ou queratinócitos cornificados, que estão rodeados pelos lipídeos lamelares complexos. O EC é fundamental na proteção da barreira cutânea, prevenindo a perda de agua transepidérmica e evitando o ingresso de sustâncias exógenas (Madison, 2003; Elias & Schmuth, 2009). 

Perda de água transepidérmica e hidratação da pele

A integridade da barreira epidérmica nos humanos pode ser medida de uma forma não invasiva, através da perda de água transepidérmica ou TEWL (Transepidermal Water Loss) (Oestmann, 1993; Pinnagoda et al, 1990). O aumento dos níveis de TEWL tem relação direta com a intensidade da DA (Gupta et al, 2008; Hon et al, 2008), portanto a TEWL é maior em pacientes com DA (Loden et al, 1992; Lee et al, 2006; Seidnari & Giusti, 1995; Boralevi et al, 2008) do que nos sujeitos controle sadios, inclusive em áreas não lesadas (Werner & Lindberg et al, 1985).  A utilidade da medição da TEWL em cães não é clara, devido a que existe uma variabilidade muito grande entre indivíduos e localizações anatômicas, que não permite fazer comparações confiáveis entre estudos clínicos (Beco & Fontaine, 2000; Lau Gillard et al, 2010). A pesar das limitações, tem estudos que tentaram medir a TEWL com evaporimetros de câmara fechada em cães com DAC, em pele lesada e não lesada, e em cães sadios em locais similares, obtendo valores maiores nos animais com DAC (Shimada et al, 2009).Também existem estudos que utilizaram evaporimetros de câmara aberta em cães sensibilizados experimentalmente a ácaros do pó. Neste caso, os valores de TEWL foram maiores também nos cães com DAC induzida, particularmente nas localizações prediletas da doença, quando comparados com os cães normais (Hightower et al, 2010).

Lipídeos do estrato corneo

Os lipídeos do EC são compostos principalmente por ácidos graxos livres, colesterol e ceramidas. As ceramidas constituem o 50% dos lipídeos do estrato córneo nos humanos (Masukawa et al, 2009) e são os mais heterogêneos, incluindo 11 moléculas diferentes (Masukawa et al, 2008). As ceramidas são geradas de uma base esfingoide e um ácido graxo. Alguns exemplos de bases esfingoides incluem esfingosina, dihidroesfingosi- na e fitoesfingosina (Mizutani et al, 2009). A síntese das ceramidas efetua-se no estrato basal. Estas são rapidamente convertidas emglucosil- ceramidas e esfingomielinas que logo são agrupa- das nos corpos lamelares (Ohnishi et al, 1999). Os corpos lamerales migram à membrana apical das células no estrato granuloso e liberam seus conteúdos nos espaços intercelulares. Os lipídeos excretados organizam-se em forma de bicamadas lipídicas superpostas (Holleran et al, 1993; Mao-Qiang et al, 1995a). Os níveis de ceramidas no EC são regulados através de um balance entre enzimas sintéticas e ceramidasas. Estas últimas podem ser endógenas ou exógenas (Ex: de bactéria) (Ohnishi et al, 1999).
O EC da pele dos pacientes humanos com DA é caracterizado pela redução na quantidade de ceramidase de aminoácidos hidrossolúveis (Macheleidt et al, 2002). Estudos realizados em cães com DAC, em zonas clinicamente não lesadas, demostraram que a morfologia dos lipídeos lamelares intercelulares nestes animais era mais heterogênea quando comparada com peles de cães normais. Adicionalmente, muitas áreas do EC atópico careciam de lipídeos lamelares e quando presentes possuíam uma estrutura anormal e/ou incompleta (Inman et al, 2001). Em cães sensibilizados experimentalmente, os desafios com ácaros do pó empioraram as anormalidades dos lipídeos do EC (Marsella et al, 2010). A redução na quantidade de ceramidas totais e de algumas subclasses de ceramidas livres e ligadas a proteí- nas em pacientes caninos atópicos com EC não lesados, é associada a um incremento na TEWL (Popa et al, 2011). Além disso, existe uma diminuição nos produtos da degradação das ceramidas anti-inflamatórias S1P (Esfingosina-1-fosfato) na pele e no plasma, devida possivelmente a um aumento na rata de transcrição da sua enzima degradadora, a S1P liasa (Bäumer et al, 2011).

Proteínas da epiderme

A proteína que tem sido mais discutida na patogênese da DA nos últimos tempos é a filagrina (Marsella et al, 2011). Nos humanos, tem estudos que reportam uma diminuição da filagrinanos pacientes atópicostanto em peles lesadas quanto não lesadas (Seguchi et al, 1996). A filagrina é responsável por agregar a queratina e outras proteínas nas camadas mais superficiais da epiderme para a formação do EC (Tsai et al, 2006). O processo de conversão da profilagrina em filagrina mantém a integridade da epiderme (Addor & Aoki, 2010). Nos humanos, tem sido candidatados variedade de genes que poderiam desenvolver a DA, mas, o gene que codifica a filagrina (FLG) é considerado o mais importante, devido a que suas mutações podem representar um risco maior para a aparição da DA (Baurecht et al, 2007; Palmer et al, 2006; O´Regan et al, 2010).
Têm sido feitos três estudos que pesquisaram a expressão da filagrina nas peles de cães com DA e em cães sensibilizados experimentalmente. No ano 2009, analisaram-se biopsias de beagles com DA experimental por meio de imuno-histoquimica, utilizando um antissoro monoclonal contra filagrina humana, mas, a tinção reconhecia, além da filagrina, outras proteínas como as queratinas, situação que limitou a validez dos resultados (Marsella et al, 2009). No 2010, foi efetuada a técnica de imunofluorescência indireta em peles de cães sadios e em peles não lesadas com DAC utilizando anticorpos específicos contra os extremos carboxi e amino da filagrina. Os resultados mostraram redução na expressão da filagrina, que segundo os autores, poderia ser secundaria a inflamação produzida na DA ou a mutações no gene FLG (Chervet et al, 2010). Outro estudo do ano 2010 pesquisou a expressão da filagrina em cães normais e sensibilizados experimentalmente a ácaros do pó, antes e depois do desafio alergênico. Após o desafio, a imuno-histoquímica da proteína foi normal na epiderme dos cães sadios. Nos cães hipersensíveis, a tinção foi muito irregular, mas, após os sinais clínicos foram resolvidos, aumentou a imuno-reatividade da filagrina. Estes resultados sugerem que a inflamação reduz a expressão da filagrina só de maneira transitória (Santoro et al, 2010).

Medidas terapêuticas para recuperar ou proteger a integridade da barreira epidérmica

A eficácia clinica do uso tópico de lipídeos cutâneos complexos no tratamento da DAC tem sido objeto de pesquisa durante os últimos anos. Estudos prévios em cães têm mostrado câmbios significativos, químicos e estruturais, no EC após 3 semanas de tratamento tópico com uma emulsão contendo ceramidas, ácidos graxos livres e colesterol (Piekutowska et al, 2008; Popa et al, 2012) enquanto que num outro estudo os benefícios foram vistos após 4 semanas de aplicação (Marsella et al, 2012).

Os shampoos contendo fitoesfingosina ou combinações de antissépticos, ácidos graxos e açúcares complexos têm sido testados em cães com DAC, mostrando uma diminuição no grado de prurido e no CADESI (Canine Atopic Dermatitis Extentand Severity Index) (Bourdeau et al, 2007). Outro estudo que pretendia provar a eficácia de produtos tópicos com óleos essenciais de plantas e ácidos graxos não saturados (spot-on e spray) obteve resultados similares, com redução nos níveis de prurido e no CADESI, mas, sem evidência nenhuma de melhora nos valores da TEWL (Tretter & Mueller, 2011).
Além disso, existem protetores cutâneos que agem como uma barreira exógena que pretende evitar a perda de água e reter a humidade no EC (Mao-Qiang, 1995b; Ghadially et al, 1992). A dimeticona é um tipo de óleo de silicone com propriedades que fazem que seja um ingrediente muito útil em diversos produtos de cuidado pessoal e é comumente utilizada para reparar a pele lesada nos humanos. Segundo a FDA (Food and Drug Administration), concentrações entre 1-30% são consideradas seguras como protetor cutâneo (Pellicoro et al, 2013). Em humanos, tem sido demostrado que o uso rotineiro de emolientes tópicos pode diminuir a necessidade de terapia com glucocorticoóides tópicos (Lucky et al, 1997). 
É importante ressaltar que a utilização de este tipo de produtos deveria ser combinada com fármacos anti-inflamatórios e antimicrobianos além da imunoterapia, objetivando uma aproximação global à doença (Fujimura et al, 2011).
A atualização das recomendações no tratamento da DAC do ano 2015 publicada pelo ICADA (International Committee on Allergic Diseases of Animals) cita em alguns espaços os possíveis benefícios dos AGE nos casos crônicos da DAC. A administração oral de ácidos graxos essenciais, especialmente aqueles ricos em Omega 6, como suplemento ou incluídos em dietas comerciais, podem influenciar positivamente aos lipídeos de superfície melhorando o brilho e a qualidade da pelagem além de reduzir os sinais clínicos da DAC, embora não sejam recomendados como terapia única. Os possíveis resultados do uso dos AGE não seriam observados antes de dois meses de suplementação. Em geral, as dietas enriquecidas com AGE fornecem maiores quantidades destes do que os suplementos orais. As formulações tópicas poderiam ajudar na normalização dos defeitos da barreira cutânea em cães com DAC. O uso concomitante de imunoterapia alérgeno-específica, shampoos emolientes e AGE, em dietas ou suplementação oral, permitiriam a diminuição das doses e/ou a frequência dos glucocorticoides orais, da ciclosporina e do oclacitinib requeridas para manter a remissão dos sinais clínicos em pacientes com DAC crónica (Olivry et al, 2015)

Ácidos graxos e colesterol de óleos de plantas

Óleos de plantas tem sido usados na pele para propósitos cosméticos e medicinais porque foram encontrados muitos benefícios fisiológicos. Por exemplo, óleos de planta podem atuar como uma barreira protetora da pele por efeito de oclusão, permitindo a pele reter umidade, resultando assim um decaimento nos valores de TEWL (teste de umidade). 

Os óleos podem ter triglicerídeos, ácidos graxos livres, compostos fenólicos, tocoferóis, assim com fosfolipídios. Cada um tendo uma ação especifica, veja os exemplos:
- Embora triglicerídeos não penetrem profundamente na pele, o glicerol contribui para hidratação. 
- Ácidos graxos livres (FFAs), especialmente monossaturados como ácido oleico, pode ser um carreador de substancias na através da pele. 
- Outros componentes com compostos fenólicos e tocoferóis exibem um efeito antioxidante e podem modular processos fisiológicos como homeostase da barreira da pele, inflamação, entre outros. 
- Fosfolipídios, outros compostos do óleo da planta, podem atuar como permeadores cutâneos.

Cada planta varia na sua composição e portanto na indicação de uso. A tabela abaixo classifica os principais usos dos principais óleos disponíveis comercialmente.

Óleo de girassol

Deste o cuidado com a pele até medicamentos, o óleo de girassol tem sido objeto de crescentes pesquisas em dermatologia como em produtos inovadores, por duas grandes rações:
1- uma alternativa efetiva, de baixo custo e de fonte natural renovável
2 - Contem lipidios similares em composição ao estrato coreneo, os quais já demostraram que aumentam a sintese de ceramidas e colesterol.

Revisões na literatura referenciam majoritariamente o uso para reter a umidade da pele e consequentemente preservar e fortalecer a barreira da pele  (Telofski et al., 2012; Lodén and Maibach, 2012). Recentemente, o efeito emoliente de óleos vegetais foi avaliado por medidas de perda transdermal de água e revelou uma semi-oclusão da superfície da pele  (Patzelt et al., 2012).

Há evidencia em humanos das propriedades antioxidantes dos tocoferol - o qual é abundante nas sementes de girassol e conhecido como vitamina E - é também utilizado como fotoprotetor em aplicações dérmicas cosméticas  (Mishra et al., 2011),  especialmente na forma natural de não esterificado(Alander et al., 2006)

Óleo de girassol contemdp 90% de lipídeos essencial. 5% fitoesteroies e 1% de vitamina E provou ser eficar in vivo e in vitro na homeostase da barreira cutanea, inflamação e resposta imunológica para uma especifica dermatite atopica (De Belilovsky et al., 2011)

Veja na tabela abaixo o levantamento bibliográfico do uso do óleo de girassol em diferentes dermatites.

Fitoesfingosina

A fitoesfingosina está presente no estrato córneo como um dos constituintes principais das ceramidas, que age na defesa natural da pele, protegendo-a contra as agressões físicas, químicas e biológicas, além de impedir a perda de água transepidérmica.

Alterações no manto hidrolipídico tornam a pele sensibilizada e susceptível a irritações e inflamações. Phytosphingosine® é a fitoesfingosina obtida por um processo biotecnológico natural, através da fermentação de leveduras da espécie Pichia ciferrii, com propriedades antiinflamatória, antimicrobiana e hidratante, tratando a epiderme de forma suave, natural e sem riscos de hipersensibilidade. Phytosphingosine® possui propriedades: 

-Antimicrobiana: combate as bactérias gram-positivas, gram-negativas, fungos e leveduras, inclusive a Propionibacterium acnes, causadora da acne; 

-Antiinflamatória: age na redução da irritação da pele causada pela radiação ultravioleta; 

-Antiedematosa: combate naturalmente às olheiras; 

-Precursora de ceramidas: restaura a hidratação e a integridade da barreira cutânea